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洛基-Cell:我国团队首揭秘HBV相关肝癌发作开展机制,为肝癌个性化医治供给新策略

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肝癌已成为全球第四大癌症相关逝世原因,其间肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)约占原发性肝脏恶性肿瘤的85%-90%,其最首要的病因是乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)的慢性感染,以及酗酒和代谢综合洛基-Cell:我国团队首揭秘HBV相关肝癌发作开展机制,为肝癌个性化医治供给新策略征。

虽然直接抗病毒医治在治好慢丙肝方面取得了成功,但现在的抗病毒医治只能削减而不能消除HBV。据估计,全球有2.92亿人感染HBV,而在我国,HBV相关HCC约占总HCC病例的85%。

此前,包含癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas,TCGA)项目在内的新一代基因测序研讨现已描绘出了HCC的遗传学图景,提醒了TP53、CTNNB1、TERT启动子等要害基因位点的驱动骤变。不过,尚不清楚基因骤变究竟是怎么影响HBV相关HCC表型的,仍需深入研讨。

新研讨揭秘了HBV相关肝癌的发作开展机制

本月,尖端期刊《细胞》(Cell)在线宣布了题为《Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma》(HBV相关肝细胞癌的整合蛋白基因组学特征)的研讨效果,该研讨归于我国科学院上海药物研讨所周虎团队、复旦大学隶属中山医院苹果恢复大师樊嘉团队、我国科学院生物化学与细胞生物学研讨所高大明团队的协作效果。

此项研讨初次对HBV相关HCC进行了蛋白质基因组学判定,共归入来自我国的159例感染HBV的HCC患者的癌安洛基-Cell:我国团队首揭秘HBV相关肝癌发作开展机制,为肝癌个性化医治供给新策略排和配对癌旁肝安排样本,经过整合剖析两组样本的基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据,提醒了多组学之间的联络和不一致性,以及要害信号和代谢途径的改动。一起,研讨还发现了蛋白质组数据全体上可以分为三类亚型,为HCC患者的个性化医治以及预后判别供给了新策略。

该研讨的首要效果

1. 我国HBV相关HCC(CHCC-HBV)样本的蛋白质基因组学特征

研讨人员发现,我国肝癌骤变谱(CHCC)与西方肝癌骤变谱(TCGA)有几处不同(图1B),相较于TCGA-HBV肝癌行列,AXIN1(18% vs 8%)、TSC2(7% vs 0%)、SMARCA2(5% vs 0%)等基因在我国HBV肝癌行列的骤变频率较高,而CTNNB1(19% vs 35%),ARID1A(10% vs 16%)等基因的骤变频率较低。

图1 HBV相关HCC行列的骤变谱

别的,研讨人员发现35.2%(56/159)的CHCC-HBV样本具有马兜铃酸(AA)诱导的骤变特征(简称AA特征),且骤变倾向于未转录的DNA链(份额约为2:1)。AA已被世界卫生安排(WHO)列为Ⅰ类致癌物,其可导致DNA损害和体细胞骤变。

本次研讨发现,存在AA特征的肿瘤样本的肿瘤骤变负荷(TMB)是不存在AA特征的肿瘤样本的2倍(图1D)。与此相对应,与不存在AA特征的肿瘤样本比较,存在AA特征的肿瘤样本的新抗原(Neoantigen)数要高出2倍以上(图1D)。此外,存在AA特征的肿瘤样本中,CD8+ T细胞滋润密度明显增大,ICOS、OX40、PD-L1和LAG3的表达率也明显增高(图1E)。这些发现均标明,存在AA特征的HCC患者可以从免疫医治中获益。总的来说,具有AA特征的HBV相关HCC是一个共同的亚群,具有特别的临床病理和分子特征。

2. 依据蛋白质组数据可以将CHCC-HBV分为三个亚型

研讨证明,蛋白质组数据比转录组数据更能反映基因功用。研讨人员依据蛋白质组数据将159例样本分为了三个亚组:(1)代谢驱动型(metabolism subgroup,S-Mb),代谢相关蛋白和肝功用保存程度最高;(2)微环境失调型(Microenvironment dysregulated subgroup,S-Me),具有代谢和增殖蛋白的中心表达水平,首要是免疫、炎性和基质蛋白的下调;(3)增殖驱动型(Proliferation subgroup,S-Pf),特点是增殖蛋白的添加。

咱们发现这三类亚型与基因组稳定性与基因骤变、TNM分期、肿瘤巨细、癌栓有无、甲胎蛋白(AFP)及等临床特征都存在明显相关性(图2),而且这三类亚型患者的预后具有极端明显的不同洛基-Cell:我国团队首揭秘HBV相关肝癌发作开展机制,为肝癌个性化医治供给新策略,可为肝癌的个性化医治和临床预后判别供给辅导。

图2 三个亚型与临床病理的相关性

3. 肝代谢反常或许在HBV相关HCC中起到重要作用

研讨人员发现,80.3%的肝脏特异性蛋白质在肿瘤中表达下调,而胆洛基-Cell:我国团队首揭秘HBV相关肝癌发作开展机制,为肝癌个性化医治供给新策略固醇代谢的要害酶和谷氨酰胺代谢相关蛋白在肿瘤中表达上调。别的,HBV蛋白和HBV受体(SLC10A1)均下调。SLC10A1是一种可以将胆汁酸从头吸收到肝细胞中的功用性转洛基-Cell:我国团队首揭秘HBV相关肝癌发作开展机制,为肝癌个性化医治供给新策略运蛋白。其或许原因是肝癌发作是功用肝细胞向肿瘤细胞去分解的进程,这包含肝脏特异性功用的损失,以及肝脏代谢功用的从头编程。

小结

最终,作者表明:“咱们发现,代谢改动或许是癌症晚期和不良临床结局最重要的影响要素。靶向调控代谢通路或许为有用医治肝癌供给一条有期望的途径。咱们的研讨不仅为基础研讨供给了高质量的数据资源,也为HCC的临床特征供给了更多的生物学见地。”

医脉通编译收拾自:Qiang Gao, Hongwen Zhu, Liangqing Dong, et al. Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma. Cell. Oct 3, 2019.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.052